Desde as primeiras décadas do século XX apareceram pesquisas demonstrando que a restrição de comida, isto é, a restrição de calorias aumenta a longevidade e diminui os danos causados pelo envelhecimento, incluindo doenças degenerativas, alterações fisiológicas do envelhecimento e até mesmo câncer.
Em pesquisas realizadas em roedores a restrição calórica diminuiu a incidência e atrasou o aparecimento de doenças relacionadas ao envelhecimento, aumentou a resistência à toxicidade e ao estresse e manteve o funcionamento em estados mais joviais que os controles.
Ainda se questiona se em humanos, animais de ciclo de vida longo, a restrição calórica mostraria os mesmos benefícios que mostrou em animais de ciclo de vida mais curtos. Estudos já realizados em cães, vacas e resultados preliminares em macacos Rhesus sugerem que a restrição calórica também é benéfica aos humanos. Corrobora com isso estudos em humanos centenários e outros estudos observacionais, apesar de problemas metodológicos inerentes.
Deste a introdução do conceito de miméticos da restrição calórica por Lane et al. em trabalho de 1998 este termo foi usado com um amplo significado. É proposto que miméticos da restrição calórica sem aplicados a substâncias que preencham estes requisitos:
- Redução da glicação de macromoléculas.
- Redução da lesão e aumento no reparo do DNA.
- Redução da inflamação e auto-imunidade.
- Aumento da eficiência metabólica mitocondrial para proteger a membrana plasmática.
- Redução da lesão aos dos componentes celulares, tais como lisossomas ou peroxissomas, que tenham impacto negativo na proteólise autofágica.
- Aumente a manutenção dos padrões de expressão gênicos relacionados à idade.
- Aumente a proteção contra o estresse ou hormese.
A hipótese da hormese da restrição calórica propõe um papel ativo da proteção ao estresse. A restrição calórica causaria um baixo nível de estresse ao organismo que ativaria respostas ao estresse protegendo a uma variedade de processos de envelhecimento. O conceito de hormese é derivado da toxicologia onde o termo denomina o conceito que pequenas doses de uma toxina pode ter um efeito benéfico a longo prazo por condicionar o organismo aumentando a resposta ao estresse.
Pesquisadores buscam encontrar mecanismos celulares e genéticos que possam ser alvo de miméticos da restrição calórica. Tais esforços focam em níveis mais baixos, localizados no núcleo, identificando, por exemplo, a classe de genes sirtuina (Sir2 e SIRT1, principalmente) que atuam como desacetilases de histonas regulando a expressão gênica. Outros pesquisadores buscam como alvo vias energéticas que mimetizam a resposta fisiológica à restrição calórica aumentando a resposta ao estresse. Esta estratégia surgiu das crescentes evidências de que as vias sensoras de energia parecem ser críticas na regulação do envelhecimento em um número de sistemas modelo. Vários genes foram identificados no verme Caenorhabiditis elegans que regulam a resposta ao ambiente com restrição calórica (age-1, daf-2, daf-16, daf-18, akt-1, akt-2 entre outros) que são homólogos à insulina/fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1) em mamíferos. A redução da sinalização nestas vias também causa aumento da longevidade em mamíferos mesmo apresentando resistência à insulina e intolerância à glicose.
Muitos pesquisadores vêem estes achados em invertebrados e vertebrados como razões para procurar genes únicos reguladores da longevidade como alvos promissores para o desenvolvimento de miméticos de restrição calórica, contudo uma conclusão importante que pode ser retirada destes estudos é que manipulações nas vias processadoras de energia em pontos mais altos ou mais baixos com resultados semelhantes. Quando se considera que alvos mais baixos podem ser mais eficazes que alvos mais altos nessas vias é importante lembrar que os efeitos restrição calórica são produzidos por manipulação em nível muito alto – reduzindo a disponibilidade de comida ao organismo. Portanto uma varredura de miméticos da restrição calórica deve procurar por uma estratégia que manipule os sistemas sensores de energia.
Inibição da Glicólise – A inibição da glicólise com a 2-deoxi-D-glicose (2DG), que inibe a enzima fosfohexose isomerase em ratos Fischer-344 reproduz algumas características da restrição calórica, notadamente a diminuição da temperatura, elevação dos glicocorticóides e da concentração de insulina. Alem disso, estudos in vivo e in vitro confirmam a capacidade da 2DG em aumentar a proteção ao estresse em vários tipos celulares e tecidos. Os dados acumulados claramente sugerem o perfil favorável da 2DG como mimético da restrição calórica, mas estudos de longo prazo ainda necessitam ser completados para avaliar os efeitos sobre a mortalidade e morbidade. Existem vários alvos para inibir a glicólise incluindo transportadores de glicose bem como outros passos enzimáticos, o ácido iodoacetato, que inibe a gliceraldeído-3-fosfato, mostrou em neurônio in vitro potencial de mimético da restrição calórica.
IGF-1 – Evidências surgidas de estudos com ratos anões despertaram a atenção sobre o IGF-1 como alvo para aumentar a longevidade. Na mosca-da-fruta (Drosophila) a manipulação do eixo insulina/IGF-1 aumenta a longevidade mas de modo não tão robusto quanto em ratos. Modificações na sinalização da insulina/IGF-1 em ratos aumenta a longevidade e parece ser semelhante à restrição calórica. Possíveis candidatos a inibir a via do IGF-1 até agora identificados incluem retinóides (fenretinida e os ácidos retinóides trans), isoflavonas da soja (genisteina e daidzeina), flavanóides (quercetina e kaempferol), análogos da somatostatina (octreotide) e moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (tamoxifeno). Outra estratégia poderia ser pequenas moléculas inibidoras do IGF-1 e anti-senso IGF-1.
Sensibilizantes de Insulina – Compostos que aumentem a sensibilidade á insulina oferecem outra área de desenvolvimento de miméticos da restrição calórica. Menores níveis de insulina são marcadores de restrição calórica e preditores de longevidade. Há estudos de intervenção na via sinalizadora da insulina/IGF-1 com maior ênfase nas biguanidas (fenformina, buformina e metformina) e compostos derivados do alho françês (Galega officinalis).
Em um estudo em camundongos utilizando microarray profiling mostrou que o tratamento por 8 semanas a com metformina causou uma expressão gênica semelhante com a restrição calórica, sendo superior aos outros compostos testados (glipizida, rosiglitazona e isoflavona de soja).
Sirtuina – O crescente interesse nas sirtuinas como possíveis mediadores de baixo nível da longevidade em um grande número de organismos estimulou o desenvolvimento de candidatos a ativadores destas moléculas (buteína, piceatanol e resveratrol). O polifenol resveratrol tem recebido maior atenção e mostrou aumentar a longevidade de vermes e moscas-da-fruta de um modo dependente do Sir2 que parece mimetizar restrição calórica. Estas propriedades ainda precisam ser confirmadas em mamíferos.
PPARs e Tiazolidinedionas (Glitazonas) – Outros candidatos existem entre a grande classe de agonistas dos receptor proliferador ativado de peroxissomo (PPAR). Muitos compostos estão em desenvolvimento para o tratamento do diabetes melito e obesidade, atualmente há dois medicamentos em uso para o tratamento do diabetes melito tipo 2 – rosiglitazona e pioglitazona – que agem na isoforma gama (PPARγ). A uma clara ligação entre a ativação do coativador do proliferador ativado de peroxissomo 1 α (PGC-1α ) e a restrição calórica, indicando um potencial para ativadores do PPARα. Uso de ativadores do PPARδ também parece promissor.
Agonistas do PPARγ aumentam a sensibilidade à insulina mas também a adipogênese e começa-se a questionar esta estratégia. Ao contrário de ativar esta via mais eficaz seria modular a atividade para melhorar a homeostase da glicose sem estimular a adipogênese, mais recentemente estudos em humanos sugerindo aumento na mortalidade em diabéticos tratados com rosiglitazona reforça esta estratégia. Uma conexão entre SIRT1 e PPAR foi feita, pois SIRT1 inibe a transativação do PPARγ e inibe a acumulação de lipídios nos adipócitos. Tem-se teorizado que a redução no tecido adiposo pode ter efeitos benéficos sobre a longevidade relacionado a produção de adipocinas e indiretamente prevenindo desordens metabólicas relacionadas com o envelhecimento, como diabetes melito e aterosclerose.
Alvos lipídicos – A manipulação farmacológica de lipídios oferece alvos adicionais, mas estão atualmente bem menos desenvolvidos que outros alvos. O uso de drogas hipolipemiantes mostra eficácia na remoção de componentes celulares danificados por meio do fomento a autofagia. De outro modo, o níveis elevados de certos lipídios, como ácidos graxos de cadeia longa, durante a restrição calórica servem como sinalizadores importantes para a supressão de tumores bem como a proteção contra o estresse oxidativo. Alto nível de corpos cetônicos demonstrou efeito protetor a insultos neurotóxicos, contudo esta resposta ocorreu apenas em regimes de alimentação intermitente e não em restrição calórica contínua.
A manipulação de adipocinas parece ser promissora. O uso da leptina não funcionou por que a resistência à leptina desenvolve rapidamente. A adiponectina é outro alvo de interesse, pois está elevada em ratos sob restrição calórica, e a administração de adiponectina em ratos causa redução do peso e melhora do perfil metabólico.
A busca de miméticos da restrição calórica pode incluir uma grande variedade de alvos, portanto o desenvolvimento de processos de varredura pode acelerar muito a descoberta de novos candidatos. Já há disponível alguns modelos utilizando organismos simples como leveduras e também modelos in vitro utilizando cultura de tecidos. Após a escolha dos candidatos mais promissores eles devem ser testados em organismos mais complexos como vermes, moscas-da-fruta e camundongos e ratos. A análise de DNA
microarrays em modelos in vitro quanto in vivo também são muito úteis. Finalmente qualquer candidato deve ser avaliado quanto aos possíveis efeitos benéficos sobre a morbidade e longevidade em modelos animais relevantes.
Outro conceito importante que provavelmente guiará o desenvolvimento de miméticos da restrição calórica é que a combinação de compostos poderá sem mais eficaz que um único agente. Esta abordagem em 'coquetel' pode surgir no reconhecimento de duas questões chave. A primeira é que a regulação energética é uma componente chave na sobrevivência de um organismo e haverá provavelmente a ativação de mecanismos compensatórios em resposta a manipulação de um único alvo. Em segundo, os efeitos do envelhecimento e do anti-envelhecimento da restrição calórica envolvem múltiplas vias, portanto, as intervenções que fornecem proteção a múltiplos sistemas e tecidos devem ser inerentemente mais benéficas.
Sites de empresas de biotecnologias em busca de miméticos da restrição calórica
Esta é uma lista de companhias envolvidas na busca de terapias anti-envelhecimento ou tratamento para doenças, principalmente as degenerativas. Não é o endosso a qualquer produto ou promessa que estas empresas alardeiem em seus sites.
Referências
Ingram DK et al. Calorie restriction mimetics: na emerging research field. Aging Cell. 2006; 5(2):97–108 [Abstract]
Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356(24):2457–2471 [Abstract]
Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ; RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357(1):28-38. [Abstract]
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