Diminuição da sinalização da insulina aumenta a longevidade

A insulina controla a glicose no sangue e é um dos mais importantes controladores do metabolismo energético do organismo. A insulina e o Fator de Crescimento Insulina-Símile 1 (IGF-1) após ligarem a seus receptores na membrana celular geram uma cascata de fosforização de resíduos de tirosina no Substrato do Receptor de Insulina (IRS). Esta cascata de sinalição regula muitos processos celulares, inclusive a transcrição de genes.

A redução da sinalização da insulina-símile no verme C. elegans e na mosca-da-fruta (D. melanogaster) aumenta a longevidade. A longevidade também é aumentada pela restrição calórica que pode estar ligada à diminuição da sinalização da insulina, pois o jejum reduz a intensidade e a duração da sinalização da insulina.

Ratos com modificações na expressão dos genes do Substrato do Receptor de Insulina 2 (IRS2) com deleção de ambas as cópias (Irs2^–/–) apresentaram redução do crescimento cerebral e diabetes fatal aos 3 meses. Entretanto ratos heterozigotos (Irs2^+/–) jovens apresentaram metabolismo normal e ao envelhecer mostravam-se mais pesados e mais sensíveis à insulina comparados aos controles, além disso, consumiram a mesma quantidade de comida que os controles. Os ratos (Irs2^+/–) mostraram uma longevidade maior que os controles em 17%.

Produzindo ratos com expressão do IRS-2 diminuída apenas nos neurônios do cérebro (bIrs2^+/–) ou ausente (bIrs2^–/–). Ao contrário dos ratos Irs2^+/– ratos jovens bIrs2^–/– e ratos velhos bIrs2^+/– se mostraram resistentes à insulina mas não desenvolveram diabetes. Apesar de apresentarem alterações metabólicas associadas com redução da longevidade os ratos bIrs2^+/– e bIrs2^–/– viveram mais que os controles 18% e 14% respectivamente.

A análise da concentração da enzima Superóxido Desmutase (SOD) mostrou que nos ratos velhos bIrs2^–/– e bIrs2^+/– era 50% maior que nos controles sugerindo que nestes ratos há menos estresse oxidativo.

Estes resultados sugerem que a diminuição da sinalização em todos os tecidos (Irs2^+/–) ou apenas no cérebro (bIrs2^+/–) aumenta a duração da vida mantidos numa alimentação plena em calorias, mesmo que os ratos (bIrs2^+/–) apresentaram resistência à insulina, hiperinsulinêmicos e intolerantes à glicose.

Quando os mamíferos envelhecem desenvolvem hiperinsulinemia para compensar a resistência à insulina, para manter a homeostase da glicose e impedir o aparecimento de diabetes melito tipo 2, contudo, o aumento da sinalização da insulina pode ter efeitos negativos no cérebro causando diminuição da longevidade. Consistente com esta hipótese exercício físico moderado diariamente, alimentação frugal e controle do peso – que causam redução da insulina circulante – aumentam a expectativa de vida e um dos mecanismos pode ser a redução da sinalização através do IRS-2 no cérebro.

Referência

Taguchi AT. Brain IRS2 Signaling coordinates life span and nutrient homeostasis. Science. 2007;317(5836) 369 – 372[ Abstract]