Exenatide administrado uma vez por semana é tão eficaz para o controle glicêmico quanto se administrado duas vezes por dia

Autora: Shelley Wood, para o Medscape
Publicado em 10/09/2008

De acordo com os resultados do estudo Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly (DURATION-1), a droga hipoglicemiante exenatide (Byetta^®, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly) apresenta igual efeito na melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 se tomada uma vez por semana, em vez de duas vezes por dia.

Segundo Dr. Daniel J Drucker (University of Toronto, ON) e colaboradores, cujos resultados foram publicados na internet em 8 de setembro de 2008, no Lancet, o medicamento oferece "uma opção de tratamento promissora para o controle do diabetes tipo 2".

Como publicado anteriormente pela heartwire, exenatide mimetiza o efeito da incretina, uma versão sintética da exendina-4, um hormônio encontrado na saliva do Monstro-de-Gila, um lagarto nativo da região sudoeste dos EUA, que come somente quatro vezes por ano. Estudos recentes do medicamento mostraram que este funciona através do receptor para peptídeo glucagon-símile 1 (GLP-1), mas é muito mais potente e tem ações similares ao GLP-1 humano, incluindo estimulação da secreção de insulina, lentificação do esvaziamento gástrico e inibição da produção de glucagon pelas células alfa do pâncreas. Estudos clínicos do exenatide mostraram que ele é tão eficaz quanto à insulina glargina em pacientes que não conseguem atingir a glicemia-alvo com hipoglicemiantes orais comuns. Enquanto nenhum estudo para resultados cardiovasculares foi realizado com exenatide, o medicamento aparenta melhorar também vários fatores importantes para risco cardiovascular, provavelmente devido ao seu efeito no peso corporal.

Para o DURATION

No estudo DURATION-1, Druker e colaboradores procuraram comparar a fórmula de liberação de longa ação do exenatide (2 mg, injetados uma vez por semana) com 10 µg de exenatide injetado duas vezes por dia em 295 pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes podiam estar ou não tomando outros medicamentos hipoglicemiantes orais.

Após 30 semanas, Druker e colaboradores relataram que os pacientes que tomaram o medicamento uma vez por semana tiveram mudanças significativamente melhores na hemoglobina glicada (HbA_1c) do que pacientes que tomaram o medicamento duas vezes por dia; eles também foram mais propensos a atingir a concentração-alvo de HbA_1c (7,0% ou menos).

Os autores também relataram mudanças importantes nos fatores de risco para doença cardiovascular (DCV). Quando comparado com o esquema de duas vezes por dia, os pacientes que receberam injeção uma vez por semana tiveram reduções melhores nas concentrações iniciais de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Ambos os grupos tiveram reduções semelhantes nas concentrações iniciais de triglicérides, na pressão arterial e no emagrecimento.

Mudanças percentuais das concentrações iniciais com os dois esquemas de exenatide

Fator de risco	1 vez por semana (%)	2 vezes por dia (%)
Colesterol total (mmol/L)	–0,31	–0,10
HDL (mmol/L)	–0,02	–0,03
LDL (mmol/L)	–0,13	+0,03
Pressão arterial sistólica (mm Hg)	–4,7	–3,4
Pressão arterial diastólica (mm Hg)	–1,7	–1,7
Peso (kg)	–3,7	–3,6

Ao comentar sobre o estudo da heartwire, Drucker enfatiza que esse é o primeiro tratamento para diabetes administrado uma vez por semana que demonstrou efeitos benéficos na redução de peso e na pressão arterial, com risco de hipoglicemia muito pequeno. "Isso tem implicações favoráveis para a melhora do risco cardiometabólico", ele diz.

Da mesma forma, Dr. John Buse (University of North Carolina, Chapel Hill), um co-autor do estudo, que apresentou alguns dos resultados na 44° Encontro Anual da European Association for the Study of Diabetes, disse à heartwire que enquanto é cedo demais para estimar os efeitos a longo prazo do exenatide para o coração, pelo menos alguns sinais precoces são promissores.

"Esta é uma área na qual há muita esperança de que, associado à perda de peso, haja melhora nos marcadores de risco cardiovascular", disse. "Esperança suficiente que muitas pessoas, incluindo a mim mesmo, reclamaram devido à necessidade de novos estudos para resultados cardiovasculares, não porque alguém ache que haverá surpresa em termos de segurança, mas porque de todos os tratamentos que existem para o diabetes, este é o que talvez tenha maior probabilidade de melhorar os resultados cardiovasculares. Se o foco ou interesse maior era examinar a segurança cardiovascular, então, era necessário fazer um estudo para averiguar a igualdade ou superioridade comparando exenatide [com outra droga hipoglicemiante]. Mas nesse caso, eu acho que esse é um medicamento para o qual, provavelmente, valha a pena fazer um estudo de superioridade com resultados cardiovasculares".

Ele acrescenta que "ainda não se sabe" se o sinal de benefício, em termos de parâmetros lipídicos e da pressão arterial, foi devido inteiramente à perda de peso ou está relacionado aos efeitos do medicamento.

Precaução e esperança

Em um anexo que acompanhou os resultados do DURATION-1,^[2] Dr. Andre J Scheen (University of Liège, Bélgica) adverte que há necessidade de dados a longo prazo para esse novo esquema. "É necessária precaução, assim como para qualquer novo medicamento desenvolvido para o tratamento de diabetes tipo 2. Muitas drogas hipoglicemiantes foram retiradas do mercado ou tornaram-se controversas apesar dos resultados precoces positivos. O sucesso de qualquer agente hipoglicemiante depende da eficiência no controle da glicose, boa tolerância e perfil seguro, facilidade do uso e custo (desconhecido para exenatide de longa duração) e capacidade de reduzir complicações".

Dito isso, Dr. Scheen reconhece que evitar injeções duas vezes por dia seria uma mudança bem-vinda para pacientes com diabetes. "Quando a fórmula de exenatide, que será administrada uma vez por semana, estiver disponível, após a confirmação e extensão dos resultados atuais positivos, essa nova estratégia pode mudar substancialmente o tratamento do diabetes tipo 2", escreve o autor.

Exenatide já está aprovado nos EUA para o uso sob a forma de injeção, duas vezes por dia, para ser usada com a monoterapia de metformina, sulfoniluréia ou tiazolidinediona (TZD) ou com associação de metformina e sulfoniluréia ou com metformina e TZD. Não está aprovado para o uso como monoterapia.

Dr. Buse declarou ser consultor e pesquisador para patrocinadora de testes Amylin Pharmaceuticals and Eli Lilly, mas esclareceu que ambas as atividades foram contratadas pela University of North Carolina. Os outros autores do estudo divulgaram várias relações financeiras com Amylin Pharmaceuticals, Arisaph Pharmaceuticals, Conjuchem, Eli Lilly, Emisphere Technologies, GlaxoSmithKline, Glenmark Pharmaceuticals, Isis Pharmaceuticals, Merck Research Laboratories, Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Phenomix, Roche, Takeda, e Transition Pharmaceuticals.

Dr. Scheen é consultor da sanofi-aventis, AstraZeneca, e GlaxoSmithKline, e recebeu remuneração pela palestra da sanofi-aventis.

Referências bibliográficas

1. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: A randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61206-4. Available at: http://www.thelancet.com.
   
2. Scheen A. Exenatide once weekly in type 2 diabetes. Lancet. 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61207-6. Available at: http://www.thelancet.com.